Introduction
Les métalloprotéases extracellulaires jouent un rôle très important au cours du développement ainsi que dans différents processus de remodelage tissulaire physiologiques et pathologiques (grossesse, croissance osseuse, cicatrisation, athérosclérose, progression tumorale, arthrose etc). Elles contrôlent par exemple la synthèse et la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire (MEC), l’activation et l’inactivation de nombreux facteurs de croissance et les interactions cellules-matrice.
Dans l’équipe, nous nous intéressons particulièrement aux protéases BMP-1/tolloid-like (BTPs) qui ont été mises en évidence pour leur rôle majeur dans la fibrillogenèse des collagènes. En effet, ces protéases déclenchent la formation des fibres de collagène en clivant l’extrémité C-terminale des collagènes I, II et III. Elles maturent aussi des protéoglycanes, des enzymes de réticulation, des protéines des lames basales et des facteurs de minéralisation. Plus récemment, il est apparu qu’elles régulent également l’activité de plusieurs facteurs de croissance (TGF-β, BMP-2/4/11, GDF8, IGF), ce qui leur confère la capacité de synchroniser l’assemblage de la matrice extracellulaire avec l’activation de différents facteurs de croissance pour promouvoir la morphogenèse et le remodelage tissulaire. Les BTPs jouent donc un rôle primordial au cours du développement, du remodelage osseux et de la réparation tissulaire. Enfin, il est intéressant de noter que ces protéases fonctionnent en réseau avec des protéines régulatrices et d’autres protéases susceptibles de cliver les mêmes substrats suivant des mécanismes de synergie, d’inhibition ou de compétition.
Nos objectifs sont de mieux comprendre les fonctions des différentes protéases BTPs et de leurs partenaires (substrats, protéines régulatrices, protéases associées) au cours de la réparation tissulaire pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées en cas de dérive pathologique (par exemple : fibroses, plaies chroniques, opacités cornéennes). Nous utilisons pour cela plusieurs approches complémentaires : biochimie, biologie structurale, enzymologie, protéomique, biologie cellulaire et modèles animaux.
Résumé de nos principaux axes de recherche. Nous étudions les mécanismes moléculaires (protéolytiques et non protéolytiques) d’assemblage de la matrice extracellulaire et le rôle de différentes métalloprotéases dans la cicatrisation de la peau et de la cornée. Par ailleurs, nous développons des inhibiteurs synthétiques et protéiques des cibles thérapeutiques les plus prometteuses identifiées dans les études précédentes. Illustrations adaptées de Singer et al. N. Engl. J. Med. 1999, Schultz et al. Wound Repair Regen. 2009 et Binz et al. Nat. Biotechnol. 2004
Thèmes
Nos activités s’articulent autour de 3 axes majeurs :
• Mécanismes moléculaires de l’assemblage du collagène (C. Moali et S. Vadon-Le Goff)
• Rôle des métalloprotéases et de leurs protéines régulatrices dans la cicatrisation (C. Moali)
• Développement d’inhibiteurs et d’activateurs des protéines cibles (S. Vadon-Le Goff)
Mots-clés :
Métalloprotéases, Collagène, Matrice Extracellulaire, TGF-β, Fibroblastes, Cicatrisation, Peau, Cornée, Inhibiteurs
Membres : Équipe Métalloprotéases et Remodelage tissulaire
Publications : Publications Métalloprotéases et Remodelage tissulaire
Contact
Equipe Métalloprotéases & Remodelage tissulaire
Laboratoire de Biologie Tissulaire et Ingénierie thérapeutique – CNRS – UMR 5305 – Université Claude Bernard Lyon 1
Institut de Biologie et Chimie des Protéines
7, passage du Vercors 69367 LYON CEDEX 07
FRANCE
E-mail : c.moali@ibcp.fr
Tel : : +33 (0)4-72-72-26-38
Fax : +33 (0)4-72-72-26-04
