Voies de signalisation sous contrôle de l’hypoxie, condition physiologique du cartilage

Porteur de projet : J. Lafont

Personnes impliquées dans le projet  : F. Mallein-Gerin, M. Pasdeloup


Offre de stage 2019-2020: Master2 Recherche

Les chondrocytes sont des cellules adaptées à un environnement hypoxique, organisées au sein d’une matrice extracellulaire spécifique et abondante.

Au cours du développement, le cartilage est un tissu transitoire qui préfigure le squelette osseux. Le remplacement du cartilage primaire par l’os est possible grâce à une étape de vascularisation permettant l’acheminement des précurseurs ostéoblastiques. Mais au niveau de certaines localisations anatomiques précises (cartilage articulaire), le cartilage persiste sans aucune vascularisation ni innervation. De ce fait les cellules résidentes du cartilage adulte survivent donc dans un environnement appauvri en oxygène (hypoxie) par rapport aux conditions atmosphériques.

Vidéo montrant la disposition des chondrocytes (en colonne ou dispersés) à partir de l’ observation d’un explant de cartilage articulaire humain (microscopie optique).

 

L’hypoxie régule l’expression des marqueurs chondrocytaires. 

L’hypoxie stimule l’expression de gènes matriciels spécifiques du cartilage (codant deux protéines majoritaires du cartilage, l’Agrécanne et le Collagène II). Nous avons montré que dans des chondrocytes articulaires humains, l’hypoxie augmente l’expression de marqueurs chondrocytaires dont le facteur SOX9. Ce facteur de transcription est au coeur d’un complexe transcriptionnel qui contrôle l’expression du collagène II et d’Agrécanne. Au travers des voies de signalisation activées par l’hypoxie et des mécanismes de régulations géniques et épigénétiques, nous étudions la réponse des chondrocytes à cet environnement afin de trouver de nouvelles cibles qui permettraient de mieux contrôler la fonction chondrocytaire ou de comprendre le développement de pathologies du cartilage comme l’arthrose.

Caractérisation de chondrocytes issus de cartilage articulaire humain (arthrosique ou sain) par RNA-Seq. La vascularisation du cartilage apparait dans le cartilage arthrosique alors que l’absence de vaisseaux sanguins est une caractéristique du cartilage sain.

Sélection de publications : 

1. Lafont JE, Poujade FA, Pasdeloup M, Neyret P, Mallein-Gerin F. (2016). Hypoxia potentiates the BMP-2 driven COL2A1 stimulation in human articular chondrocytes via p38 MAPK. Osteoarthritis & Cartilage. 2016 May ;24(5):856-67. doi : 10.1016/j.joca.2015.11.017.

2. Thoms BL, Dudek KA, Lafont JE and Murphy CL (2013). Hypoxia promotes production and inhibits destruction of human articular cartilage. Arthritis and Rheum. 2013 May 65(5)1302-12. doi : 10.1002/art.37867.

3. Dudek KA§, Lafont JE§, Martinez-Sanchez A, Murphy CL. (2010). Type II collagen expression is regulated by tissue-specific miR-675 in human articular chondrocytes.The Journal of Biol. Chem. 285 (32) : 24381-7. doi : 10.1074/jbc.M110.111328.
Article recommandé dans

4. Murphy CL, BL Thoms, RJ Vaghjiani and JE Lafont (2009). HIF-mediated articular chondrocyte function: prospects for cartilage repair.Arth. Res. and Ther. 11(1):213

5. Lafont JE, Talma S, Hopfgarten C, Murphy CL (2008). Hypoxia promotes the differentiated human articular chondrocyte phenotype through SOX9-dependent and -independent pathways.The Journal of Biol. Chem. 283 (8) 4778-4786.


Collaborations :

Pr. S. Lustig and E. Servien, Hôpital de la Croix-rousse, Lyon

Dr. R. Debret, équipe fonctionnalité et dynamique du tissu cutané (UMR 5305-LBTI)