Développement d’inhibiteurs et d’activateurs des protéines cibles

Porteur de projet : S. Vadon-Le Goff


Les BTPs et leurs partenaires (PCPEs, méprines α et β) constituent des cibles thérapeutiques potentielles pour de nombreuses pathologies (fibroses, opacités cornéennes, fractures etc). Dans certains cas, il serait bénéfique d’augmenter leur activité. Dans d’autres cas, leur inhibition est nécessaire. Nous avons récemment développé des inhibiteurs synthétiques des BTPs et des méprines en collaboration avec une équipe du CEA de Saclay. Actuellement, nous comparons leurs propriétés (efficacité, toxicité, spécificité) avec celles des inhibiteurs déjà décrits.

Nous nous inspirons aussi des propriétés biologiques de certaines protéines pour concevoir de nouveaux inhibiteurs. Par exemple, nous essayons d’élucider le mécanisme d’action d’une protéine de Xénope appelée sizzled, qui est un inhibiteur très puissant et spécifique des BTPs humaines (figure), dans le but d’améliorer les propriétés des inhibiteurs existants. Par ailleurs, nous cherchons à développer des antagonistes des PCPEs, à la fois par conception rationnelle sur la base des données structurales dont nous disposons et par criblage de librairies.

(A) La protéine de xénope Sizzled inhibe efficacement les BTPs humaines (BMP-1, mTLD et mTLL-1), en présence d’un substrat modèle dérivé du procollagène III (Mini III). (B) Résidus du domaine frizzled de Sizzled identifiés par mutagenèse dirigée comme étant impliqués dans l’interaction avec BMP-1 (bleu : pas d’implication; orange clair : implication significative; orange foncé : forte implication). D’après Bijakowski et al. J. Biol. Chem. 2012.

 

Principales techniques utilisées

• Enzymologie

• Cristallographie

• Criblage de librairies

• Tests cellulaires


Sélection de publications :

Sizzled is unique among secreted frizzled-related proteins for its ability to specifically inhibit bone morphogenetic protein-1 (BMP-1)/tolloid-like proteinases. Bijakowski C, Vadon-Le Goff S, Delolme F, Bourhis JM, Lécorché P, Ruggiero F, Becker-Pauly C, Yiallouros I, Stöcker W, Dive V, Hulmes DJ, Moali C. J Biol Chem. 2012;287(40):33581-93.